动脉粥样硬化（ AS）的病理进程与血管内皮细胞（ECs）对血流动力学的高度敏感性密切相关。临床研究表明，AS斑块非均匀分布于动脉系统的弯曲或分叉区域，这些部位的血流模式以振荡剪切应力（ OSS）为主。与直动脉中稳定的层流剪切应力（LSS）不同，OSS通过诱导EC表型转化触发促炎、促氧化应激及代谢紊乱等病理反应，导致单核细胞浸润、脂质蓄积和斑块形成，从而驱动AS早期病变发展。这种力学-生物学耦合效应提示，血流模式的空间异质性是决定AS区域易感性的核心因素之一。
剪切应力的力学特性通过差异激活分子通路调控EC功能稳态。LSS通过上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）、核因子E2相关因子2（Nrf2）和Krüppel样因子2（KLF2）等保护性蛋白，维持EC的抗炎、抗氧化及血管舒张功能，有效抑制泡沫细胞形成和血管平滑肌细胞异常增殖。相反，OSS通过激活核因子κB（NF-κB）和活性氧（ROS）信号级联，促进黏附分子和促炎细胞因子表达，同时破坏细胞间连接蛋白，增加内皮通透性并加速低密度脂蛋白（LDL）向内膜的渗透，最终形成恶性病理循环。
机械信号转导机制为AS治疗提供了新方向。ECs通过整合素、初级纤毛、离子通道（如Piezo1）及细胞骨架网络将力学刺激转化为生化信号，这一过程涉及MAPK、YAP/TAZ等多条通路。然而，现有药物多聚焦于调控脂质代谢或炎症因子，缺乏对力学微环境的重编程策略。基于此，四川大学华西医院康复医学中心与康复医学研究所在一篇综述中，解析剪切应力影响AS的分子机制，并探讨基于力学仿生材料、基因编辑或小分子激动剂的新型治疗范式。研究成果发表于“Biomedecine & pharmacotherapie”期刊题为“Effects of shear stress on vascular endothelial functions in atherosclerosis and potential therapeutic approaches”。
展开剩余87%1 内皮机械传感器响应剪切力的作用
小窝
小窝（Caveolae）作为细胞膜特殊结构，通过其核心蛋白Caveolin-1（Cav-1）参与机械应力感知与细胞保护。剪切应力可诱导内皮细胞Cav-1富集，促进小窝聚集以增强信号感知。小窝通过形态展平释放膜面积，缓冲张力波动，维持细胞稳定性。Cav-1缺失会削弱机械信号转导，抑制一氧化氮等舒血管介质合成，损害血管舒张与重塑功能。动物实验证实，内皮特异性敲除Cav-1可致血流调节障碍，而重新表达则可恢复。这表明小窝通过Cav-1介导的膜张力缓冲与信号转导双重机制，在血流动力学调控中发挥作用。
图1 动脉粥样硬化进展阶段。
原发性纤毛
原发性纤毛是血管内皮细胞感知剪切应力的核心机械传感器，其分布与功能具有力学依赖性。在振荡剪切应力区域密度增加，层流区则稀疏。纤毛通过多囊蛋白复合物PC-1/2将力学刺激转化为Ca²⁺信号并激活eNOS合成NO。PC-1缺失或PC-2异常可阻断信号传导，纤毛组装障碍则加剧动脉粥样硬化，具有保护作用。
图2 剪切应力对血管不同部位内皮细胞功能的影响。
离子通道
离子通道是内皮细胞感知剪切应力的核心元件，通过调控Ca²⁺信号调节血管功能。TRP家族成员（如TRPC1、TRPV4、TRPP2）形成复合通道响应力学刺激，介导Ca²⁺内流，触发NO合成与血管舒张。机械敏感通道Piezo1在层流剪切应力中尤为关键，其激活可促进NO释放与血管新生；内皮特异性敲除Piezo1会导致NO合成障碍、血管舒张受损及高血压。这些通道通过时空特异性激活，将力学信号转化为生化应答，维持血管稳态并抵抗动脉粥样硬化进展。
连接蛋白
细胞连接蛋白通过力学信号转导调控血管屏障与炎症反应，PECAM-1是核心枢纽。粘附连接、紧密连接和间隙连接（如CX37/CX40）共同响应剪切应力。CX37抑制单核细胞黏附，CX40与TET1协同增强屏障完整性。PECAM-1作为机械传感器，与Gαq/11等形成复合物传递信号。在AS易感区，振荡剪切应力上调PECAM-1，促进白细胞浸润与凋亡；其缺失在APOE⁻/⁻小鼠层流区加速斑块，湍流区减少病变。
糖萼
糖萼是覆盖内皮细胞的多糖蛋白复合层，通过力学化学偶联调控屏障功能与氧化应激防御。其核心组分作为机械传感器，层流剪切应力可增加其厚度并促进抗氧化酶表达，而糖萼缺失则削弱钙信号与一氧化氮合成。其垂直拉伸可触发NO释放与钙信号级联，将力学刺激转为生化应答。糖萼破坏是动脉粥样硬化的早期事件，层流区其致密结构抑制炎症与氧化损伤，振荡区降解则加剧脂质沉积与单核细胞黏附。因此，靶向糖萼修复有望延缓动脉粥样硬化进展。
2 剪切力及相关信号通路
eNOS信号通路
内皮细胞中不同剪切应力通过差异化调控eNOS信号通路影响动脉粥样硬化进程。层流剪切应力通过激活PI3K/Akt和AMPK/SIRT1通路，促进eNOS磷酸化与脱乙酰化，增强NO合成，发挥抗AS作用；但同时诱导Pyk2结合并抑制eNOS，形成负反馈以维持氧化还原稳态。振荡剪切应力则显著降低eNOS功能，削弱内皮保护。
KLF2信号通路
转录因子KLF2是内皮细胞响应剪切应力的核心调控枢纽，具有抗动脉粥样硬化作用。层流剪切应力上调KLF2，抑制糖酵解与炎症因子，激活eNOS等血管保护蛋白，并阻断NF-κB通路，维持血管稳态。振荡剪切应力则降低KLF2，促进炎症因子释放与斑块进展。内皮特异性KLF2缺失可加重小鼠动脉粥样硬化病变。他汀、二甲双胍及白藜芦醇等药物通过诱导KLF2表达延缓AS进程。
Nrf2信号通路
氧化应激通过活性氧失衡加剧动脉粥样硬化，剪切应力类型决定其调控方向。层流剪切应力通过激活eNOS-NO通路及NRF2核转位抑制ROS生成，并协同KLF2上调HO-1等抗氧化酶；振荡剪切应力则通过NADPH氧化酶和线粒体ROS促进氧化损伤。LSS激活ERK5-KLF2/Nrf2信号轴，Nrf2缺失在某些模型中减小斑块。
3 剪切力与线粒体稳态
线粒体作为内皮细胞氧化应激与炎症的核心枢纽，既是ROS的主要来源与损伤靶点，也通过维持钙稳态参与力学信号转导。层流剪切应力通过提升膜电位、促进线粒体融合及增强抗氧化酶表达维持稳态；振荡剪切应力则协同ox-LDL诱导线粒体超氧化物爆发与凋亡，驱动内皮功能障碍。
4 剪切力与内皮炎症
内皮细胞的炎症反应受剪切应力动态调控。振荡剪切应力通过激活NF-κB和AP-1通路驱动促炎表型，上调VCAM-1、MCP-1等，促进单核细胞黏附；层流剪切应力则通过KLF2/NRF2轴抑制NF-κB/p300复合物形成，增强抗氧化防御，阻断炎症级联。实验显示，从振荡流切换至层流可降低促炎因子并减少白细胞浸润。
5 剪切力与内皮细胞程序性细胞死亡（PCD）
机械力（如层流/振荡剪切应力）通过内皮细胞表面机械传感器（如离子通道、整合素）动态调节凋亡、自噬与焦亡等PCD形式。其中，层流剪切应力（LSS）抑制凋亡并激活保护性自噬，而振荡剪切应力（OSS）则促进焦亡及异常自噬，通过炎症级联反应和内皮屏障破坏加速斑块形成。靶向PCD的力学调控节点可为动脉粥样硬化提供干预新策略。
细胞凋亡
内皮细胞凋亡在动脉粥样硬化中具有双重调控特征，取决于剪切应力类型。层流剪切应力通过激活KLF2依赖的VEGF/VEGFR2通路促进内皮存活，上调Adam15增强黏附，并诱导p21抑制缺氧凋亡，同时通过Grx1维持线粒体稳态。相反，振荡剪切应力通过激活p53效应蛋白触发凋亡，并上调PECAM-1和TLR2加剧氧化应激与炎症。抑制mTORC2可激活自噬清除受损线粒体，阻断氧化性凋亡。
自噬
自噬在内皮细胞中呈现力学依赖性双重效应：基础自噬维持氧化还原平衡、抑制炎症并促进NO利用，而过度自噬则引发细胞死亡与斑块失稳。层流剪切应力通过激活SIRT1等通路增强自噬通量，抑制凋亡与衰老，减少斑块形成；自噬缺陷则阻断NO合成，加剧氧化应激。振荡剪切应力作用呈参数依赖性：高强度OSS抑制自噬，加剧炎症；低强度短时程OSS则短暂激活保护性自噬。研究显示，自噬抑制剂仅加剧层流区斑块进展，提示力学微环境决定自噬功能导向。
细胞焦亡
焦亡是一种新型促炎性程序性细胞死亡，通过Gasdermin D孔道形成介导细胞膜破裂。低剪切应力（如振荡流）通过激活STAT3通路、下调TET2表达，诱导线粒体功能障碍，加剧内皮细胞焦亡及炎症因子释放。相比层流剪切应力，低剪切区焦亡发生率显著升高，提示力学环境可特异性调控细胞死亡模式。褪黑激素、雌激素、红景天苷及FGF21等通过抑制NLRP3、增强线粒体自噬或抗氧化应激，显示抗焦亡潜力。
6 剪切力与内皮细胞通透性
血管内皮屏障完整性受剪切应力动态调控。层流剪切应力通过稳定黏附连接、紧密连接及间隙连接，抑制MCP-1表达并延缓糖萼降解，减少脂质渗透与炎症浸润；振荡剪切应力则破坏VE-cadherin连续性，增加内皮更新与脂质沉积，加速脂肪条纹形成。糖萼作为力学敏感屏障，在层流下维持完整，振荡流诱导其脱落，破坏内皮选择性通透功能。
7 剪切力与内皮细胞及其他细胞之间的串扰
在动脉粥样硬化进程中，剪切应力通过调控内皮细胞（EC）表型影响其与单核细胞、血管平滑肌细胞（VSMC）的病理交互。促炎性EC激活后招募单核细胞至内膜，分化为巨噬细胞并吞噬脂质形成泡沫细胞；同时EC与泡沫细胞分泌的趋化因子诱导VSMC迁移至内膜，合成细胞外基质形成纤维斑块。这一恶性循环进一步强化EC的促炎表型，加速斑块进展（图3）。靶向剪切应力介导的EC-免疫/VSMC交互网络可为干预疾病提供新思路。
图3 剪切应力在调节内皮细胞与其他细胞间串扰中的作用。
剪切力调控单核细胞对内皮细胞的粘附
振荡剪切应力通过上调PECAM-1促进内皮凋亡与单核细胞黏附，并诱导CX3CL1表达增强THP-1细胞黏附；层流剪切应力则抑制CX3CL1激活。机械敏感通道Piezo1与TRPV4形成级联效应，介导Ca²⁺内流破坏内皮屏障，促进单核细胞浸润。层流应力通过稳定VE-cadherin改善屏障功能，减少单核细胞迁移。内皮细胞还可释放miR-205/712等促炎microRNA形成正反馈环路。
剪切力在内皮功能障碍后调节平滑肌细胞表型
层流剪切应力通过维持血管平滑肌细胞收缩表型抑制其去分化与增殖，并诱导内皮细胞分泌miR-143/145促进其静止；同时抑制促凋亡miR-126释放，减少VSMC凋亡。振荡剪切应力则下调收缩基因，激活PDGF-BB/TGF-β1信号，驱动VSMC炎症与异常增殖，并促使内皮释放miR-146a/708/451/98等抑制NF-κB通路以阻断去分化。这些机制表明，层流应力通过力学-分子偶联维持血管稳态，而振荡应力破坏EC-VSMC交互网络，诱导促炎表型并加速血管重构。
8 与剪切力相关的动脉粥样硬化治疗方法
研究表明，振荡剪切应力区域PCSK9表达升高，加剧炎症与脂质沉积，单抗药物及siRNA基因沉默可降低风险；APOC3基因敲除有效抑制斑块进展；层流剪切应力诱导lncRNA LASSIE及miR-146a/708/98稳定内皮屏障并抑制炎症，而振荡剪切应力则上调促炎miR-712/92a等。
规律运动增加层流剪切应力，促进内皮抗氧化酶表达与自噬，增强平滑肌松弛，改善血管功能并稳定斑块。手术治疗通过重构血流动力学改善预后，TAVI激活Piezo1抑制单核细胞炎症，4D血流磁共振证实其降低主动脉涡流与振荡剪切应力，减轻内皮损伤；PCI联合体外反搏优化剪切应力模式稳定斑块。
图4 图形摘要。
总之，血流动力学剪切应力通过调控内皮细胞机械信号网络影响动脉粥样硬化进程。层流剪切应力激活KLF2/NRF2等保护性通路，抑制炎症、氧化应激，维持内皮稳态；振荡剪切应力则诱导促炎表型，促进单核细胞黏附与脂质沉积。KLF2/NRF2轴的药物及基因疗法可重构内皮功能，科学运动通过增强层流改善力学微环境。临床干预如TAVI通过降低振荡剪切应力减轻炎症，但需结合计算模型优化植入参数。未来应聚焦多靶点疗法、个体化运动处方及力学分子机制解析，实现精准治疗突破。
参考文献：Cheng H, Zhong W, Wang L, Zhang Q, Ma X, Wang Y, Wang S, He C, Wei Q, Fu C. Effects of shear stress on vascular endothelial functions in atherosclerosis and potential therapeutic approaches. Biomed Pharmacother. 2023 Feb;158:114198. doi: 10.1016/j.biopha.2022.114198. Epub 2023 Jan 3. PMID: 36916427.
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36916427/
Impact Factor:8.3
ISSN:0753-3322 (Print)；1950-6007 (Electronic)
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